- Сообщения
- 46
- Реакции
- 451
- Баллы
- 54
Одной из наиболее важных метаболизирующих ферментных систем в организме человека является система цитохрома Р450 (CYP), которая отвечает за окислительный метаболизм многочисленных эндогенных веществ и ксенобиотиков. В мембранах печёночной эндоплазматической сети обнаружена группа ферментов, входящая в состав монооксигеназной системы и, из-за необычного максимума поглощения СО-соединения при 450 нм, названная цитохромами Р450.
Цитохром Р450 — суперсемейство ферментов, которые катализируют метаболизм большого числа эндогенных и экзогенных соединений. Он играет основную роль в биотрансформации ксенобиотиков и катализирует 70—80% реакций, протекающих во всех стадиях метаболизма ПАВ.
Изоферменты цитохрома Р450 играют важную роль в биосинтезе стеринов, эйкозаноидов и других физиологически важных промежуточных продуктов. С другой стороны, они также очень важны для метаболизма жирных кислот и других липофильных эндогенных субстратов и для большинства ПАВ и ксенобиотиков. Каталитическая функция цитохрома P450 является уникальным средством для включения полярных групп в системы, трудные для окисления, как насыщенные углеводороды. Включение гидроксильных групп особенно важно для метаболизма и выведения липофильных соединений, не содержащих их, поскольку полярные группы обеспечивают последующие реакции конъюгирования. С другой стороны, интенсивность окисления ферментов цитохрома Р-450 нередко превращает неактивный субстрат в химически реактивный, токсический метаболит.
ПАВ у людей в первую очередь метаболизируются изоферментами семейств CYP1, CYP2, CYP3 и CYP4 цитохрома Р450. В организме человека, CYP3A4 является наиболее распространённой изоформой, и составляет в печени от общего количества изоферментов цитохрома Р450 около 30%, в то время как CYP1A2 составляет примерно 13%, CYP2A6 примерно 4%, CYP2C9 — 20%, CYP2D6 — приблизительно 2% и CYP2E1 — примерно 7%. Около 90% метаболической активности зависит от 6 изоферментов: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.
Цитохромы Р450 образуют обширное надсемейство генов (1182 гена без учёта аллельных вариантов, 800 выделенных белков). Номенклатура цитохромов Р450 разработана в 1987 г. и до настоящего времени не претерпела существенных изменений.
Эта система базируется на гомологии их аминокислотных последовательностей. Все суперсемейство цитохромов подразделяется на семейства, подсемейства и индивидуальные цитохромы Р450. С 1991 г. цитохромы Р450 (и кодирующие их гены) стали именовать как CYPs; аббревиатура CYP сопровождается арабской цифрой, обозначающей номер семейства, далее пишется заглавная буква, обозначающая подсемейство и, наконец, снова следует арабская цифра, уже обозначающая индивидуальный член семейства. Два цитохрома, которые обнаруживают не менее 40% сходства по аминокислотной последовательности, принадлежат к одному семейству. Члены подсемейства характеризуются более высокой степенью гомологии аминокислотной последовательности — 55 и более %. Между собой отдельные члены суперсемейства цитохромов по аминокислотной последовательности отличаются на 3 и более процентов.
На практике, если мы хотим повысить концентрацию ПАВ в крови и удерживать ее максимально длительное время нам нужно ингибировать ферменты системы Р450 (отдельных ферментов или всей системы целиком), а если хотим максимально быстро вывести то следует индуцировать усиленную выработку ферментов этой системы.
Давайте посмотрим, какие продукты и лекарства влияют на фармакокинетику ферментов системы Р450. Всякую экзотику и жестко рецептурные препараты мы не будем рассматривать, если кому-то интересно более глубокое погружение в проблему, то в конце статьи я приведу список литературы, дающей такую возможность.
Ингибиторы.
Клюква, гранат, ананас – ингибируют CYP2C9, что вызывает торможение гидроксилирования, фактически перекрывая этот метаболический путь.
Флувастатин - ингибирует CYP2C9.
Эхинацея – ингибитор CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, замедляет метаболизм и последующее выведение из организма известных ПАВ в 4-5 раз.
Омепразол, флуконазол, мирицетин – универсальные ингибиторы изоферментов, кроме CYP2D6.
Фторхинолоны (например ципрофлоксацин) – универсальный ингибитор всех ферментов системы P450 и их изоформ. Обладает токсическим воздействием на печень, убивает микрофлору кишечника.
Флуоксетин (препарат рецептурный, но достать довольно просто) – универсальный ингибитор всех ферментов системы P450 и их изоформ.
Индукторы.
Соевый соус, экстракт сои – индуцирует выработку и активность всех ферментов системы, кроме CYP2C9, ответственного за гидроксилирование.
Зверобой – мощный индуктор (за счет содержания гиперфорина) CYP3A4 и CYP2C9, не оказывает влияния на CYP1A2 и CYP2D6. Таким образом, если во время трипа что-то пошло не так, бутылка Егерьмейстера поможет быстрому гидроксилированию и образованию глюкуронидов с последующим выводом ПАВ и их метаболитов.
Афобазол – индуктор CYP2C9, в дозе, превышающей 25 мг/кг. Терапевтическая доза 5 мг/кг не оказывает какого-либо эффекта на систему ферментов.
Фенобарбитал (рецептурный, но корвалол продается свободно) – универсальный индуктор. 40-100 капель корвалола или валокордина однократно позволяют серьезно облегчить или совсем снять состояние «излета» после приема стимуляторов.
Выводы.
Если хочется длительного веселья, не принимая повторно дозы стимуляторов или эйфоретиков принимаем совместно с экстрактом эхинацеи, омепразолом, флуконазолом, мирицетином. Если ПАВ совсем мало, а хочется испытать ощущения как будто его много принимаем совместно со фторхинолонами, кайфуем, а потом поселяемся в туалете и не сходя с унитаза пьем гепаторотекторы.
Если хочется сократить время действия психоделиков, снять абстинентный синдром после приема стимуляторов и эйфоретиков, прервать бэд-трип, наш выбор – суши утопленные в соевом соусе под Егермейстер с корвалолом.
Это общие рекомендации для любого ПАВ.
Если затронутая тема интересна, пишите в треде, сделаем серию статей по модификаторам времени действия конкретных ПАВ без потенциального вреда для организма.
Литература:
Agrawa A.K., Shapiro B.H. Gender, age and dose effects of neonatally administered aspartate on the sexually dimorphic plasma growth hormone profiles regulating expression of the rat sex-dependent hepatic CYP isoforms // Drug Metab. Dispos. 1997; 25: 11.
Andersson T, Regardh C.G., Lou Y.C. et al. Polymorphic hydroxylation of S-mephenytoin and omeprazole metabolism in Caucasian and Chinese subjects // Pharmacogenetics. 1992; 2: 1
Anzenbacher P., Anzenbacherov?E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2001; 58: 5 — 6:.
. Archakov A.I., Bachmanova G.I. Cytochrome P450 and active oxygen // London-New York-Philadelphia: Taylor & Francis, 1990; 435.
Chen T.L., Lin C.J., Liu C.C. Cytochrome P-450-dependent monooxygenase system and anesthetics // Acta Anaesthesiol. Sin. 1995; 33: 3:
.
Choi D.H., Li C., Choi J.S. Effects of myricetin, an antioxidant, on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite, EXP-3174, in rats: possible role of cytochrome P450 3A4, cytochrome P450 2C9 and P-glycoprotein inhibition by myricetin // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2010; 62: 7: 908—914.
Danielson P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans // Curr. Drug Metab. 2002; 3: 6: 561—597.
Guengerich, F.P. Human cytochrome P450 enzymes. Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry // Kluwer Academic/ Plenum Press, 2005; 377—531.
Gurley J., Gardner S.F., Hubbard_ M.A. et al. Cytochrome P450 phenotypic ratio for predicting herb-drug interaction in humans // Clinical pharmacology and therapeuticus. 2002; 72: 3: 276—287.
Kazierad D.J., Martin D.E., Blum R.A. et al. Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in healthy male volunteers // Clin Pharmacol Ther. 1997; 62: 4: 417-25.
Цитохром Р450 — суперсемейство ферментов, которые катализируют метаболизм большого числа эндогенных и экзогенных соединений. Он играет основную роль в биотрансформации ксенобиотиков и катализирует 70—80% реакций, протекающих во всех стадиях метаболизма ПАВ.
Изоферменты цитохрома Р450 играют важную роль в биосинтезе стеринов, эйкозаноидов и других физиологически важных промежуточных продуктов. С другой стороны, они также очень важны для метаболизма жирных кислот и других липофильных эндогенных субстратов и для большинства ПАВ и ксенобиотиков. Каталитическая функция цитохрома P450 является уникальным средством для включения полярных групп в системы, трудные для окисления, как насыщенные углеводороды. Включение гидроксильных групп особенно важно для метаболизма и выведения липофильных соединений, не содержащих их, поскольку полярные группы обеспечивают последующие реакции конъюгирования. С другой стороны, интенсивность окисления ферментов цитохрома Р-450 нередко превращает неактивный субстрат в химически реактивный, токсический метаболит.
ПАВ у людей в первую очередь метаболизируются изоферментами семейств CYP1, CYP2, CYP3 и CYP4 цитохрома Р450. В организме человека, CYP3A4 является наиболее распространённой изоформой, и составляет в печени от общего количества изоферментов цитохрома Р450 около 30%, в то время как CYP1A2 составляет примерно 13%, CYP2A6 примерно 4%, CYP2C9 — 20%, CYP2D6 — приблизительно 2% и CYP2E1 — примерно 7%. Около 90% метаболической активности зависит от 6 изоферментов: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.
Цитохромы Р450 образуют обширное надсемейство генов (1182 гена без учёта аллельных вариантов, 800 выделенных белков). Номенклатура цитохромов Р450 разработана в 1987 г. и до настоящего времени не претерпела существенных изменений.
Эта система базируется на гомологии их аминокислотных последовательностей. Все суперсемейство цитохромов подразделяется на семейства, подсемейства и индивидуальные цитохромы Р450. С 1991 г. цитохромы Р450 (и кодирующие их гены) стали именовать как CYPs; аббревиатура CYP сопровождается арабской цифрой, обозначающей номер семейства, далее пишется заглавная буква, обозначающая подсемейство и, наконец, снова следует арабская цифра, уже обозначающая индивидуальный член семейства. Два цитохрома, которые обнаруживают не менее 40% сходства по аминокислотной последовательности, принадлежат к одному семейству. Члены подсемейства характеризуются более высокой степенью гомологии аминокислотной последовательности — 55 и более %. Между собой отдельные члены суперсемейства цитохромов по аминокислотной последовательности отличаются на 3 и более процентов.
На практике, если мы хотим повысить концентрацию ПАВ в крови и удерживать ее максимально длительное время нам нужно ингибировать ферменты системы Р450 (отдельных ферментов или всей системы целиком), а если хотим максимально быстро вывести то следует индуцировать усиленную выработку ферментов этой системы.
Давайте посмотрим, какие продукты и лекарства влияют на фармакокинетику ферментов системы Р450. Всякую экзотику и жестко рецептурные препараты мы не будем рассматривать, если кому-то интересно более глубокое погружение в проблему, то в конце статьи я приведу список литературы, дающей такую возможность.
Ингибиторы.
Клюква, гранат, ананас – ингибируют CYP2C9, что вызывает торможение гидроксилирования, фактически перекрывая этот метаболический путь.
Флувастатин - ингибирует CYP2C9.
Эхинацея – ингибитор CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, замедляет метаболизм и последующее выведение из организма известных ПАВ в 4-5 раз.
Омепразол, флуконазол, мирицетин – универсальные ингибиторы изоферментов, кроме CYP2D6.
Фторхинолоны (например ципрофлоксацин) – универсальный ингибитор всех ферментов системы P450 и их изоформ. Обладает токсическим воздействием на печень, убивает микрофлору кишечника.
Флуоксетин (препарат рецептурный, но достать довольно просто) – универсальный ингибитор всех ферментов системы P450 и их изоформ.
Индукторы.
Соевый соус, экстракт сои – индуцирует выработку и активность всех ферментов системы, кроме CYP2C9, ответственного за гидроксилирование.
Зверобой – мощный индуктор (за счет содержания гиперфорина) CYP3A4 и CYP2C9, не оказывает влияния на CYP1A2 и CYP2D6. Таким образом, если во время трипа что-то пошло не так, бутылка Егерьмейстера поможет быстрому гидроксилированию и образованию глюкуронидов с последующим выводом ПАВ и их метаболитов.
Афобазол – индуктор CYP2C9, в дозе, превышающей 25 мг/кг. Терапевтическая доза 5 мг/кг не оказывает какого-либо эффекта на систему ферментов.
Фенобарбитал (рецептурный, но корвалол продается свободно) – универсальный индуктор. 40-100 капель корвалола или валокордина однократно позволяют серьезно облегчить или совсем снять состояние «излета» после приема стимуляторов.
Выводы.
Если хочется длительного веселья, не принимая повторно дозы стимуляторов или эйфоретиков принимаем совместно с экстрактом эхинацеи, омепразолом, флуконазолом, мирицетином. Если ПАВ совсем мало, а хочется испытать ощущения как будто его много принимаем совместно со фторхинолонами, кайфуем, а потом поселяемся в туалете и не сходя с унитаза пьем гепаторотекторы.
Если хочется сократить время действия психоделиков, снять абстинентный синдром после приема стимуляторов и эйфоретиков, прервать бэд-трип, наш выбор – суши утопленные в соевом соусе под Егермейстер с корвалолом.
Это общие рекомендации для любого ПАВ.
Если затронутая тема интересна, пишите в треде, сделаем серию статей по модификаторам времени действия конкретных ПАВ без потенциального вреда для организма.
Литература:
Agrawa A.K., Shapiro B.H. Gender, age and dose effects of neonatally administered aspartate on the sexually dimorphic plasma growth hormone profiles regulating expression of the rat sex-dependent hepatic CYP isoforms // Drug Metab. Dispos. 1997; 25: 11.
Andersson T, Regardh C.G., Lou Y.C. et al. Polymorphic hydroxylation of S-mephenytoin and omeprazole metabolism in Caucasian and Chinese subjects // Pharmacogenetics. 1992; 2: 1
Anzenbacher P., Anzenbacherov?E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2001; 58: 5 — 6:.
. Archakov A.I., Bachmanova G.I. Cytochrome P450 and active oxygen // London-New York-Philadelphia: Taylor & Francis, 1990; 435.
Chen T.L., Lin C.J., Liu C.C. Cytochrome P-450-dependent monooxygenase system and anesthetics // Acta Anaesthesiol. Sin. 1995; 33: 3:
.
Choi D.H., Li C., Choi J.S. Effects of myricetin, an antioxidant, on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite, EXP-3174, in rats: possible role of cytochrome P450 3A4, cytochrome P450 2C9 and P-glycoprotein inhibition by myricetin // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2010; 62: 7: 908—914.
Danielson P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans // Curr. Drug Metab. 2002; 3: 6: 561—597.
Guengerich, F.P. Human cytochrome P450 enzymes. Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry // Kluwer Academic/ Plenum Press, 2005; 377—531.
Gurley J., Gardner S.F., Hubbard_ M.A. et al. Cytochrome P450 phenotypic ratio for predicting herb-drug interaction in humans // Clinical pharmacology and therapeuticus. 2002; 72: 3: 276—287.
Kazierad D.J., Martin D.E., Blum R.A. et al. Effect of fluconazole on the pharmacokinetics of eprosartan and losartan in healthy male volunteers // Clin Pharmacol Ther. 1997; 62: 4: 417-25.
